預(yù)防出生缺陷，產(chǎn)前篩查是最關(guān)鍵一環(huán)。長期以來新發(fā)遺傳突變占主要類型的顯性單基因遺傳病是產(chǎn)前篩查技術(shù)短板，而今這塊短板正被漸漸補上。近日，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院一項由中科院院士黃荷鳳教授、張靜瀾研究員、徐晨明研究員等領(lǐng)銜的重要臨床研究，運用創(chuàng)新無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)—協(xié)同等位基因靶向富集測序（COATE-seq），通過分析孕婦血漿中的游離DNA，在臨床上首次顯示可運用無創(chuàng)方法全面篩查包括染色體非整倍體、微缺失綜合征和單基因疾病在內(nèi)的不同類型遺傳變異。

　　這一多中心前瞻性臨床研究，揭示了新型無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)可大幅提高胎兒遺傳疾病檢出率，將成為我國產(chǎn)前診斷領(lǐng)域里程碑式的突破。研究論文于北京時間22日18時在線發(fā)表于頂級期刊《自然醫(yī)學(xué)》，影響因子82.9。

　　黃荷鳳解釋，2012年開始廣泛開展的無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測（簡稱NIPT），只需孕婦靜脈采血就能得到胎兒遺傳信息，檢測是否患有三大染色體疾病，即21三體（唐氏綜合征）、13三體（Partaud綜合征）、18三體（Edwards綜合征），扭轉(zhuǎn)了以往血清學(xué)唐氏綜合征篩查檢出率不足、假陽性過高態(tài)勢。但針對胎兒單基因疾病，傳統(tǒng)NIPT技術(shù)無法篩查出來。

　　同時，產(chǎn)前超聲波檢查也有局限性。一些單基因疾病（如Rett綜合征）在產(chǎn)前可能不表現(xiàn)任何癥狀，其他一些病癥（如軟骨發(fā)育不全）可能直到孕中期或晚期才能通過超聲波檢查發(fā)現(xiàn)。

　　什么是新發(fā)遺傳突變？專家介紹，胎兒顯性單基因遺傳病中70%—80%為新發(fā)突變，例如軟骨發(fā)育不全、成骨發(fā)育不全、神經(jīng)發(fā)育障礙等疾病，以及一些累及多系統(tǒng)的綜合征（如Noonan綜合征）等。新發(fā)突變通俗來說，就是父母雙方都沒有致病變異，而下一代出現(xiàn)致病變異，因此篩查父母無法進行防控，產(chǎn)前篩查是最佳的。

　　早在2019年，團隊里的張靜瀾研究員在美國進行“基于分子編碼的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)”研究，可以同時檢出40種單基因遺傳病。院士團隊在張靜瀾研究員回國后進一步對方法學(xué)進行升級，采用創(chuàng)新的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)—協(xié)同等位基因靶向富集測序（COATE-seq），實現(xiàn)了對染色體的拷貝數(shù)和基因單堿基變異的同步分析。

　　此次院士團隊是采用上述創(chuàng)新無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)開展的前瞻性多中心研究，整個研究覆蓋了7種非整倍體、9種微缺失和75個與發(fā)育障礙相關(guān)的基因，在1090例高危妊娠中檢出135例陽性病例，其中包括89例非整倍體、9例微缺失和37例單基因變異，其檢測敏感性達98.5%，特異性為99.3%。

　　徐晨明研究員介紹，876例超聲波檢查中懷疑存在結(jié)構(gòu)異常的胎兒中，檢出55例非整倍體、6例微缺失和37例單基因致病性變異，相比篩查范圍只包括染色體疾病的NIPT，檢出率提高了60.7%。研究還觀察到，對染色體異常、單基因疾病并行產(chǎn)前篩查可以揭示與表型相關(guān)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。例如，其中32.6%表現(xiàn)有淋巴系統(tǒng)異常的胎兒，檢出染色體異常，而僅4.3%的病例由致病變異引起。在骨骼畸形胎兒中，23.5%檢出單基因致病變異，而染色體異常的比例僅為1.2%。