遺傳性耳聾有望根治。今天，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院（五官科醫(yī)院）領(lǐng)銜的全球首個(gè)遺傳性耳聾基因治療臨床試驗(yàn)研究，成果以題為“AAV1-hOTOF基因治療常染色體隱性遺傳性耳聾9：一項(xiàng)單臂研究”的論文刊于《柳葉刀》正刊（影響因子：169）。

　　該研究在國(guó)際上首次證明了基因治療在遺傳性耳聾患者臨床治療中的安全性和有效性，展現(xiàn)了基因治療對(duì)治愈遺傳性耳聾的應(yīng)用潛力，開(kāi)啟人類耳聾基因治療新時(shí)代。研究在耳鼻喉科研究院院長(zhǎng)、科主任李華偉教授帶領(lǐng)下，由舒易來(lái)教授主導(dǎo)合作完成。

　　“快看，他敲門(mén)有聲音了！”顏女士（化名）眼含淚水激動(dòng)地說(shuō)。她患有先天性耳聾的2歲兒子牛牛（化名）興奮地對(duì)著門(mén)又敲又拍，嘴里咿咿呀呀。“1歲多的時(shí)候，我們發(fā)現(xiàn)他對(duì)任何聲音都沒(méi)反應(yīng)，也不會(huì)講話。他以前敲門(mén)是不帶聲音的，只是輕輕地把手放到門(mén)上，模仿敲門(mén)的動(dòng)作，但是敲不出一點(diǎn)聲音�！�

　　這是無(wú)聲世界的深淵。牛牛一出生就患有先天性耳聾，而且是最嚴(yán)重的全聾。如不接受治療，他的世界將永遠(yuǎn)處于無(wú)聲之中，更不能說(shuō)話。正當(dāng)顏女士陷入絕望時(shí)，她聽(tīng)說(shuō)眼耳鼻喉科醫(yī)院?jiǎn)��?dòng)了針對(duì)OTOF基因突變導(dǎo)致的先天性耳聾基因療法臨床試驗(yàn)，立刻預(yù)約舒易來(lái)教授的門(mén)診。經(jīng)檢查評(píng)估，牛牛的情況符合治療要求，并參加了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

　　數(shù)據(jù)顯示：像牛牛這樣的先天性耳聾患者全球高達(dá)2600萬(wàn)，我國(guó)每年新生約3萬(wàn)聾兒，其中60%與遺傳因素有關(guān)（即基因缺陷），嚴(yán)重阻礙了兒童言語(yǔ)、認(rèn)知以及智力發(fā)育。然而目前臨床尚無(wú)任何治療藥物。

　　隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的革新和發(fā)展，基因治療被認(rèn)為是根治遺傳性耳聾最有潛力的策略之一。基因治療能通過(guò)遞送載體將具有正常功能的基因直接遞送到內(nèi)耳，表達(dá)功能正常的蛋白，恢復(fù)正常功能，根本上恢復(fù)或改善耳聾患者聽(tīng)力。

　　為解決遺傳性耳聾無(wú)藥可醫(yī)這一世界難題，舒易來(lái)教授深耕耳聾基因治療領(lǐng)域十余年，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)多年探索，聯(lián)合多方合作，最終研發(fā)出針對(duì)OTOF基因突變的耳聾基因治療藥物（RRG-003），并自主創(chuàng)新開(kāi)發(fā)出精準(zhǔn)、微創(chuàng)的耳部遞送路徑和裝備。

　　專家解釋：OTOF基因（表達(dá)耳畸蛋白）的致病突變會(huì)引起常染色體隱性遺傳性耳聾（DFNB9），即聽(tīng)神經(jīng)病的一種類型，患者通常表現(xiàn)為重度、極重度或完全聽(tīng)力損失和言語(yǔ)障礙。

　　我國(guó)嬰幼兒聽(tīng)神經(jīng)病人群中，因OTOF基因突變致聾的發(fā)病率高達(dá)41%。OTOF基因主要參與耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞突觸囊泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)，大腦從而能感受聲音。內(nèi)毛細(xì)胞中耳畸蛋白表達(dá)的缺失，則會(huì)導(dǎo)致聲音刺激信號(hào)無(wú)法正常傳遞至聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)通路，引起耳聾。

　　腺相關(guān)病毒（AAV）是目前最常用的基因治療遞送載體，但OTOF基因超出了單個(gè)AAV的裝載容量。為了克服大基因內(nèi)耳遞送難題，研究團(tuán)隊(duì)利用AAV的雙載體遞送系統(tǒng)，即由兩個(gè)AAV載體攜帶OTOF基因，恢復(fù)了OTOF耳聾動(dòng)物模型的蛋白表達(dá)，顯著改善了聽(tīng)力。

　　舒易來(lái)比喻，“一輛車搬不動(dòng)它，需要兩輛車一起搬，藥物注射入人體后，這兩輛車需要合并起來(lái)，形成了完整的基因發(fā)揮作用。”團(tuán)隊(duì)在小鼠和猴模型中進(jìn)行安全性評(píng)估�；�于這些研究基礎(chǔ)，2022年6月，該項(xiàng)目獲得復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院倫理批準(zhǔn)，當(dāng)年10月，團(tuán)隊(duì)正式發(fā)起臨床試驗(yàn)招募，并隨后實(shí)施全球首例遺傳性耳聾患兒的基因治療。此后，從大齡兒童到小齡兒童，陸續(xù)納入多例患者完成基因治療。目前最長(zhǎng)的患者隨訪時(shí)間已達(dá)1年以上，患兒已可進(jìn)行日常對(duì)話。

　　據(jù)悉，該臨床試驗(yàn)共有6名OTOF突變耳聾患兒接受了基因治療。通過(guò)耳部微創(chuàng)方式，將該藥物一次注射到患者內(nèi)耳，隨訪期間展示出良好的安全性和耐受性。5名患兒在接受治療后聽(tīng)力和言語(yǔ)功能得到明顯恢復(fù)。這是全球第一個(gè)取得療效的耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，也是該領(lǐng)域目前成系統(tǒng)的、病例數(shù)最多的臨床試驗(yàn)，也是全球第一項(xiàng)雙AAV載體的人體試驗(yàn)。

　　此次臨床突破也是一次院企合作、利用互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)高效推進(jìn)產(chǎn)學(xué)研轉(zhuǎn)化。眼耳鼻喉科醫(yī)院借力基因科技公司在藥物開(kāi)發(fā)上的經(jīng)驗(yàn)，打通了基因治療藥物研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化設(shè)計(jì)、工藝生產(chǎn)、安全評(píng)估等通路，建立了產(chǎn)學(xué)研發(fā)展新模式，極大地推動(dòng)了耳聾基因治療的發(fā)展，為患者帶來(lái)新希望。

　　記者同時(shí)了解到，為貫徹落實(shí)《上海市促進(jìn)基因治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動(dòng)方案（2023-2025年）》，增強(qiáng)基因和細(xì)胞治療科技創(chuàng)新策源能力，進(jìn)一步提升臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用能力，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院成立“基因和細(xì)胞治療中心”。以造�；颊邽樵磩�(dòng)力，開(kāi)展耳聾、眼病和頭頸腫瘤等基因和細(xì)胞治療。院長(zhǎng)周行濤表示：“將全力支持并積極鼓勵(lì)科技前沿探索和臨床轉(zhuǎn)化研究，努力攻堅(jiān)克難，期待更多劃時(shí)代的新突破，更好地守護(hù)人民健康。”

　　復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授、李華偉教授、王武慶教授以及哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳正一教授、東南大學(xué)柴人杰教授為本文的共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院的呂俊博士生、王會(huì)博士、程曉婷主治醫(yī)師、陳玉鑫助理研究員以及王大奇助理研究員為本文的共同第一作者。項(xiàng)目得到醫(yī)院工作人員、團(tuán)隊(duì)其他成員的大力支持。并得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、上海市科委、上海市教委、上海市申康醫(yī)院發(fā)展中心項(xiàng)目的資助。